Amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)는 알츠하이머병 Alzheimer's disease (AD) 환자의 뇌에 amyloid β (Aβ)가 축적되면서 자연적으로 발생할 수 있으나, 최근 AD 치료제로 등장한 monoclonal anti-Aβ antibody 개발과 승인 과정에서 가장 심각한 부작용으로 대두된 현상이다.
ARIA는 뇌부종을 동반하는 ARIA-E (ARIA-edema/effusion, swelling in the brain)와 출혈을 동반하는 ARIA-H (ARIA-hemosiderosis/microhemorrhages, bleeding in the brain) 두 가지 타입이 있다.
MRI scan으로 ARIA-E는 BBB가 손상된 뇌 영역에 체액이 고이면서 밝은 영역으로 나타나고, ARIA-H는 검은 점이나 선상의 모습으로 나타난다. ARIA가 발생하는 원인은 아직 명확히 설명할 수는 없으나, 항체 치료 시 뇌 조직이나 혈관계에 침착된 Aβ에 항체가 붙어 혈관벽이 약해져 발생하는 것으로 인식하고 있다. ARIA-E/H 모두 항체 치료 초기에 나타날 수 있다.
Aβ를 표적으로 하는 항체 치료를 받는 경우 그렇지 않은 환자에 비해 ARIA-E가 발생할 확률이 6.1-39.3%로 높아진다. ARIA가 발생한 환자 대부분은 별다른 증세를 보이지 않으나 Aβ를 표적으로 하는 항체 치료를 받는 경우 지속적인 모니터링이 필요하고, ARIA가 발생하면 항체 치료를 중단하거나 항체 양을 줄이게 된다. 일부 증상이 심각한 환자의 경우 스테로이드나 anti-seizure 약물을 처방한다.
항체 치료 이외에도 ARIA 발생에 영향을 주는 몇 가지 인자가 더 있다. APOE4 유전자형을 가지고 있거나, 과거 미세출혈 microhemorrhage이 있었던 환자 역시 ARIA가 발생할 확률이 높다. ARIA-E가 발생한 영역에서 ARIA-H가 같이 발생할 확률도 49%까지 높아질 수 있다. 또한 80세 이상의 AD 환자는 뇌의 혈관 손상으로 야기된 CAA (Cerebral Amyloid Antiopathy)를 동반하는 경우도 많은데, CAA가 있는 경우 Aβ40이 혈관에 더 많은 손상을 입게 되고 microhemorrhage가 발생해 ARIA가 발생할 수 있다. 만약 CAA 병력이 있는 AD환자가 Aβ를 표적으로 항체 치료를 받을 경우 ARIA가 발생할 확률이 더 높아진다.
그렇다면 현재 Aβ를 표적으로 하는 항체 치료제 Aducanumab (Aduhelm), Lecanemab (Leqembi), Donanemab (Kisunla)의 ARIA 발생 위험도는 얼마나 될까?
임상 연구 결과를 취합해 보면 Aducanumab은 임상 환자의 1/3 정도에서 ARIA-E가 발생했고, 이중 1/4 환자가 특정 증상을 보였고, 그중 3%는 위중했다. Lecanemab은 ARIA-E 발생 빈도가 13.1% 정도였고, 대부분 무증상이었다. Donanemab은 임상 환자 1/4에서 ARIA가 발생했고, 임상 도중 환자 3명이 사망했다. 결과만 단순 비교했을 때 Donanemab을 처방받은 환자에게서 ARIA 발생 위험이 가장 높은 것처럼 보이지만, 이 임상 결과들은 서로 다른 임상 연구 디자인을 토대로 얻어진 결과이기 때문에 상대적 위험도를 판단하기에는 무리가 있다.
현재 알츠하이머병을 적응증(indication)으로 하는 치료제는 Aβ를 표적으로 하는 항체 치료제가 유일하다. 하지만 환자의 병력과 유전자형에 따라 항체 치료가 심각한 ARIA를 발생시킬 수 있다는 점이 확인되었고, 이는 알츠하이머병 항체 치료제가 만들어내는 치료 효과 대비 과연 감수할 만한 위험인지 앞으로 계속 논란의 여지로 남을 것으로 판단한다.