약물 개발에서 동물과 인간 간의 정확한 용량 변환과 최대 권장 시작 용량(MRSD, Maximum Recommended Starting Dose)을 추정하는 것은 임상 시험의 안전성을 보장하고, 신규 화학 물질(NCE, New Chemical Entities)의 인간 대상 안전성을 보장하는 데 중요하다.
용량은 체표면적(BSA, Body Surface Area), 약리학적, 생리학적, 해부학적 변수, 약동학 파라미터, 대사 기능, 수용체, 수명 등 다양한 요인을 고려하여 동물에서 인간으로 변환되어야 하고, Phase 1 임상 시험 목표를 달성하기 위해 선택되어야 한다. 따라서 용량을 예측할 때 중요하게 고려해야 할 사항은, 용량이 약물 적용 대상 크기에 따라 어떻게 조정되고 다양한 동물 종 간의 크기 차이에 따라 어떻게 수정되어야 하는지 이해하는 것이다.
첫 번째 인간 임상 평가에서 최적 용량을 찾기 위해서는 후보 약물의 MRSD를 제대로 추정하는 것이 중요하다. 약물의 FIH(first-in-human) 임상 연구의 주요 목표는 생명을 위협하는 부작용을 보여주지 않으면서 그 안전성과 내성을 테스트하는 것이다. 규제 요건에 따라, FIH 조사를 설계할 때에는 설치류와 적어도 또 다른 하나의 비설치류 종에서 독성동태학 연구가 필요하다. 용량 외삽(dose extrapolation)의 가장 일반적인 형태는 체표면적(BSA)에 대한 용량을 정규화하는 알로메트릭 스케일링(allometric scaling)이다.
일반적으로, FIH 용량을 결정하기 위한 여섯 가지 방법이 있다: a) 용량-요인 방법 (관찰되지 않은 유해 효과 수준[NOAEL]에 기반), b) 약동학적으로 안내된 접근법, c) 최소 예상 생물학적 효과 수준(MABEL), d) 약동학-약력학(PK-PD) 모델, e) 유사 약물 접근법, f) 마이크로도징. 만약 각기 다른 접근법에서 인간에 안전한 용량이 다르게 추정됐을 경우, 가장 낮게 추정된 용량이 FIH 연구에서의 최대 권장 시작 용량(MRSD)으로 간주되어야 한다.
Dose by factor
‘용량-요인’ 방법은 임상시험에서 사용할 최대 권장 시작 용량(MRSD)을 찾기 위해 가장 민감한 동물 종에서 파악한 약물의 NOAEL을 활용한다. 이 방법은 알고리즘에 기반하며, 약리학적 측면보다 독성에 더 초점을 맞춘 방법이다. 인간에 대한 MRSD 결정은 NOAEL을 찾아 사람과 동등한 용량(HED, human equivalent dose)으로 NOAEL을 조정하고, 가장 민감한 동물 종을 선택하고, 안전 계수로 나누고, 약리학적으로 활성 용량(PAD, pharmacologically active dose)을 고려하는 등의 과정을 거친다. 이 방법은 주로 내분비 화합물(예: 호르몬, 단백질) 이외의 약물에 적용되며, MRSD를 결정하기 위해서는 독성학적 데이터, PAD, 약물의 약동학적 측면에 대한 완전한 정보가 필요하다.
Step 1-NOAEL Determination
NOAEL은 건강한 성인 자원봉사자에게 신규 분자 엔티티의 시작 용량을 계산하기 위한 안전 참조점으로 적합한 동물 종에서 수행한 독성 연구에서 취해진다. 이는 독성학 연구에서 대조 동물 그룹에 비해 부작용을 일으키지 않는 최대 용량으로 정의될 수 있다. 또한, 독성 징후와 증상, 효소 수준 마커의 변동, 그리고 약동학 효과의 급격한 변화를 나타내는 비임상 독성학 평가 연구도 NOAEL을 찾는 데 사용될 수 있다.
Step 2-Scale NOAEL to HED
동물과 인간 간의 용량 변환 시 중요한 단계 중 하나는 NOAEL(관찰되지 않은 유해 효과 수준)을 HED(인간 등가량)로 환산하는 것이다. 이 환산은 일반적으로 체표면적 정규화를 기반으로 하는 알로메트릭 스케일링 지수 (i.e. 종 사이의 대사율 차이를 반영한 지수) 0.67을 적용하여 계산된다. 동물 종에 따라 다른 “K” 값이 결정되며, 이 값은 동물의 체중(W)에 따라 체표면적(S)을 계산하는 데 사용된다. 대표적인 "K"값은 마우스 9, 토끼 10, 개 11, 고양이 8.7, 원숭이 11.8이다.
예를 들어, 체중이 1500 g인 토끼의 경우, 체표면적은 S = 10 × 15000.67 = 1342.71 cm2 또는 0.1342 m2로 계산된다. 이 정보는 신약 개발 초기 단계에서 동물 실험 결과를 인간에게 적용하는 데 중요하다.
체중 보정 계수(Km)은 평균 체중을 (kg)을 체표면적 (m2)로 나눈 값으로 종에 따라 일정하기 때문에 용량 변환에 사용할 수 있다 (Table 1).
HED (mg/kg) = Animal does (mg/kg) x (Animal Km / Human Km)
HED (mg/kg) = Animal does (mg/kg) x Km ratio
이 과정은 동물 종 간의 체표면적(BSA) 차이를 보정하는 알로메트릭 지수를 기반으로 한다. 여러 연구를 통해 동물의 체중 보정 계수를 사용하여 용량을 BSA로 보정하면, 쥐의 치명 용량(LD10)과 최대 허용 용량이 다양한 동물 종 간에 잘 조정될 수 있다고 알려져 있다.
HED (mg/kg) = Animal NOAEL (mg/kg) x (Weightanimal [kg] / Weighthuman [kg])(1-0.67)
일반 약물, b = 0.67
예시 2). NCE(신규 화학 물질)의 NOAEL이 평균 150 g 랫드에서 10 mg/kg이면 HED는 다음과 같이 계산할 수 있다.
HEK (mg/kg) = 10 x (0.15 / 60)0.33 = 1.38 mg/kg
따라서 60 kg 인간에 맞춰 변환한 용량은 1.38 mg/kg x 60 kg = 83.08 mg 이다.
Step 3-Select the most sensitive animal species
가장 낮은 HED(인간 동등량) 또는 가장 보수적인 시작 용량을 보여주는 종을 가장 민감한 동물 종으로 지정한다. 그러나 특정 종이 인간의 독성을 검사하는 데 더 적합하다는 데이터가 나타나면 해당 종의 HED를 고려할 수 있다.
Step 4-Divide by safety factor
대부분의 동물 종에서 인간에 대한 모든 잠재 독성을 다 분석할 수 없기 때문에, 안전 계수를 적용하여 인간에서 시작 용량이 부작용을 초래하지 않도록 보장한다. 안전 계수를 적용하는 이유는 인간이 동물 연구에서 예상된 것보다 활성 물질의 유해한 효과에 더 취약하다고 가정하기 때문이다. 또한 다양한 동물 종에서 나타난 생체 이용률의 차이도 고려했다.
1차 임상 시험에서 사용되는 최대 권장 시작 용량(MRSD, mg/kg)은 HED를 적어도 10의 안전 계수로 나눠서 얻는다. 그러나 동물 실험에서 보고된 안전 이유나 설계 제한으로 인해 안전 계수의 값이 증가하고, 결과적으로 MRSD가 더 낮아질 수 있다.
Step 5-PAD
PAD(활성 용량, pharmacologically active dose)는 동물에서 예상된 효과가 나타나는 가장 낮은 용량을 의미한다. PAD는 다양한 치료 범주와 임상 상황에 따라 선택되며, 적절한 약리학적 모델에서 얻은 PAD와 MRSD를 비교하는 것이 바람직하다. 만약 약리학적 HED가 MRSD보다 작다면, 실제 이유나 과학적 이해에 따라 인간의 시작 용량을 줄이는 것이 권장된다. 또한, PAD는 NOAEL보다 생물학적 제품의 잠재적 독성에 대한 더 민감한 지표로 간주되므로, MRSD를 줄이는 것을 제안한다.
[자료 출처]
- Dose translation from animal to human studies revisited. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17942826/
- Interpretation of Animal Dose and Human Equivalent Dose for Drug Development. Interpretation of Animal Dose and Human Equivalent Dose for Drug Development -The Journal of Korean Medicine | Korea Science
- IndJPhaEdRes-56-3-600.pdf (ijper.org)
- A simple practice guide for dose conversion between animals and human. A simple practice guide for dose conversion between animals and human - PubMed (nih.gov)