[정리 요약 출처]
"Alzheimer's disease: From immunotherapy to immunoprevention"
Mathias Jucker and Lary C. Walker. (Cell 186, September 28, 2023)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37729908/
인트로
레카네맙(lecanemab)[레켐비(Leqembi)]과 도나네맙(donanemab) 같은 단일클론 항체가 뇌에서 비정상적인 β-amyloid (Aβ) 제거를 촉진하고 초기 알츠하이머병 진행을 늦추는 보고가 발표되면서 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)에 대한 질병 완화 치료가 가능하다는 첫 번째 분명한 임상병리학적 지표가 제시되었다. 아두카누맙(aducanumab[아두헬름(Aduhelm)] 연구 결과 또한 비정상적인 Aβ가 AD 발병에 중요하다는 임상 증거를 제시해 "amyloid(Aβ) cascade" 이론이 더 힘을 받게 되었다.
하지만 단일클론 항체의 임상 효과는 제한적이었고, 항체를 투여받은 환자들도 느리지만 증상이 계속 진행되었다. 비정상적인 Aβ는 분명한 인지 저하가 관찰되기 20-30년 전부터 생성되는데, 비정상적인 Aβ를 없애는 것이 이미 증상이 발현된 AD에 대한 치료제가 될 수는 없을 것 같다. 임상에서 AD의 증상이 확인될 시점에는 이미 뇌 손상이 상당히 일어나 있고, 일부 되돌릴 수 없는 상황이다. 따라서 손상된 뇌기능을 항체치료로 완전히 되돌리는 것을 기대할 수는 없다. AD를 퇴행성 만성질환의 측면에서 고려한다면 치료보다는 오히려 예방에 중점을 둘 필요가 있다.
알츠하이머병의 병리생리학
AD는 조직병리학 분석으로 뇌에서 Aβ plaques과 neurofibrillary(Tau) tangles 병변을 나타낸다. Aβ plaques은 신경회로(circuits)와 주변 세포를 망가뜨리는데, Aβ 역시 soluble oligomers를 이루어 neurons과 glia의 기능을 저해한다. 또한 Aβ는 뇌혈관 벽에 침착해서 Cerebral Aβ angiopathy(CAA, 아밀로이드 뇌혈관병증)를 일으킨다.
Aβ plaques과 neurofibrillary(Tau) tangles 모두 중증 AD에서 다량 확인되지만, 초기 AD 발병에는 Aβ 병증이 더 연관되어 있고 행동 이상과 연관된 tauopathy는 Aβ 병증 이후에 진행된다. 따라서 AD는 두 단계로 진행된다고 볼 수 있다. 첫 번째로, 비정상적인 Aβ의 생성과 확산, 그에 따른 병증이 나타나고, 두 번째로 tangle, 염증, 혈관이상, 신경퇴행을 포함한 복합적인 양태가 나타나는데, 이때부터 나타나는 병증은 앞선 Aβ 축적과 무관하게 발생된다.
알츠하이머병 Aβ 면역치료
최초의 active Aβ 면역치료 시도는 일부 임상 대상자들에게 수막뇌염(meningoencephalitis)이 발생해 중단되었다. 이후 다른 active Aβ 면역치료 임상이 계속 진행되었지만 결국 수막뇌염 부작용을 극복하지 못해 많은 연구가 passive 면역치료로 전환하게 되었다.
2023년 시점에서 임상 연구가 가장 많이 진행된 항체는 bapinezumab, solanezumab, crenezumab, gantenerumab, aducanumab, lecanemab, donanemab이다. 이 항체는 각기 다른 Aβ epitope을 인지하며 (Fig. 2), 경도인지장애(mild cognitive impairment, MCI)와 경증 AD 치매 환자를 대상으로 한 임상 3상 연구에서 서로 다른 임상 효능과 plaqe load 제거 양상을 나타냈다.
위에서 언급된 항체 중 lecanemab, donanemab, aducanumab의 경우 18개월 투여 시 Aβ deposition을 60% 이상 가장 잘 줄여주고 임상 진행을 늦추었다.
주목할 사항은, Aβ burden이 감소되면 CSF나 혈액에서 pTau와 GFAP도 함께 줄어드는 것을 확인하였다. 이는 면역치료가 Aβ load를 감소시킬 뿐만 아니라 Aβ와 연관된 타우병증(tauopathy)과 astrocyte 활성도 줄일 수도 있다는 것을 보여준다. 반면, NfL(neurofilament light chain)은 위약군 대비 항체를 투여받은 개체에서도 느리지만 계속 증가하였다 (Fig. 1).
안타깝게도 면역치료 환자 중 일부에서 뭉쳐진 Aβ를 없앴을 때 ARIA(amyloid-related imaging abnormalities)가 발생되었는데, 이는 CAA처럼, 기존 Aβ 축적이 과하게 발생한 경우와 관련 있는 것 같다. 이러한 사항들을 모두 고려해 보면, 항체를 이용한 치료는 제한적인 임상 효능과 과도한 amyloid burden과 연관되어 나타나는 심각한 부작용을 수반한다. 따라서 가능하면 병증 진행 초기에 치료를 시작하는 것이 중요해진다.
면역치료에서 면역예방으로
과거와 현재 진행 중인 임상 결과를 토대로 Aβ 항체를 이용해 효과적인 AD 면역예방을 하기 위해 다음 네 가지 사항을 고려해 볼 필요가 있다.
최적의 Aβ epitopes 발굴
최근 임상 시도 결과에서 일관성 있게 확인된 내용은 뇌에서 Aβ load를 줄였을 때 AD 진행을 늦출 수 있다는 것이다. 전임상 증거를 통해 Aβ 독성은 그 뭉쳐진 정도와 연관이 있다는 것이 알려져 있는데, 실제로 임상 효과가 좋은 항체들은 aggregated Aβ를 가장 많이 제거하였다. 따라서 monomeric Aβ를 표적으로 하는 것은 최적의 항체 치료 방향이 되지는 않을 것이다.
Aβ multimer는 oligomers, protofibrils, amyloid fibrils처럼 크기가 다양하고 세포 독성도 상이하다. 또한 환자에 따라 우세하게 존재하는 Aβ가 다르고, 혈관과 뇌 안에의 분포, AD 진행 정도에 따라서도 Aβ 형태가 다양하다. Aβ aggregate는 생화학적 특성이나 구조적으로도 복잡해서 Aβ multimer 생성을 막거나 제거하기 위한 최적의 epitope은 여전히 불분명하다. 연구를 위해 in vitro에서 만들어진 재조합 Aβ folds 구조가 실제 환자 뇌에서 발생하는 Aβ folds 구조와 다르다는 증거도 알려져 있다.
따라서 Aβ 면역치료를 위해서는 AD 질환 단계에 따른 복잡한 Aβ 특성에 맞춰 정교하게 맞춰진 접근이 필요하다. 나아가 여러 항체를 동시에 직접 비교하는 임상 연구가 필요하며, 환자 사후 검증 결과도 계속 축적될 필요가 있다. 여기에 항체의 immunoglobulin subtype, posttranslational modifications, 혈액 내 반감기 등도 고려해 나가야 할 것이다.
면역예방을 위한 최적의 시기
비정상 Aβ는 AD 임상 징후와 증상이 발현되기 20~30년 전에 뇌에 축적되기 시작한다. 이상적으로는 Aβ aggregation이 시작되기 전부터 예방하는 것이 좋겠으나, 그만큼 예방약을 장기간 투여할 때 수반되는 위험 대비 치료 이득의 접점을 찾기가 어렵다. 현실적으로는 비정상 Aβ가 축적되기 시작하고 아직 AD로 인한 인지와 행동 이상이 발현되기 전에 나타내는 바이오마커를 보고 예방을 시작하는 것이 대안이다.
앞서 언급한 바와 같이, AD 2단계 모델에서 Aβ proteopathy가 초기 질환을 유도하지만, 질환 후반부에 보이는 NFT 형성, 염증, 신경퇴행, 행동이상이 나타날 시점에는 Aβ의 영향이 줄어든다. 1단계에서 2단계로 넘어오는 시점에 CSF에서 NfL이 급격히 상승하는 것을 볼 수 있고, 이때가 대략 AD 증상이 나타나기 10년 전쯤이다. 일단 2단계에 접어들면, Aβ를 없애는 것이 얼마나 실효성 있는지 분명하지 않다. 1단계에서 Aβ를 표적으로 하는 임상 디자인이 준비되고 있고, 2단계에서 Aβ와 Tau를 모두 표적으로 하는 임상도 최근 시작되었다 (https://clinicaltrials.gov/study/NCT05269394).
언제부터 얼마 주기로 반복 치료가 필요한지 임상에서 확실히 밝혀지지 않았지만, 동물 실험에서 아주 초기 단계에서 Aβ seed를 일시적으로 제거하여도 Aβ 축적과 병증 발현이 늦춰지는 것을 확인한 결과가 있다. 따라서 어쩌면 Aβ 항체를 장기간 계속 투여할 필요가 없을지도 모른다.
마지막으로, 항체가 뇌로 잘 들어갈 수 있도록 brain shuttle antibody, 초음파 같은 방법이 동반되면 치료 횟수를 줄일 수 있을 것이다.
최적화된 바이오마커 사용
Aβ-PET이나 체액 내 Aβ 양을 측정하는 기술이 발달하면서 증상 발현 전에도 AD 진행 양상을 확인할 수 있게 되었다. 하지만 조직분석이나 생화학분석으로 확인할 수 있는 수준에 비해서는 아직 기술 민감도가 떨어지기 때문에, 면역치료로 Aβ 양이 줄어들어도 병리학적으로 유의미한 양의 Aβ를 확인하기 힘들 수도 있다.
바이오마커 중 CSF와 혈액 내 pTau(pTau 181, pTau217, pTau231)에 대한 정보가 가장 많이 축적되었고, 최근에는 활성된 astrocyte와 microglia 마커로 GFAP과 Trem2에 대한 연구가 다수 진행되고 있다. AD 증상 발현 전에는 이런 바이오마커와 Aβ deposition이 서로 비슷한 양상으로 관찰된다. 하지만, Aβ deposition이 절반에 이르면 CSF 내 NfL이 급격히 증가하기 때문에 이를 통해 AD 2단계를 표지 할 수 있다.
하지만 pTau가 Aβ-deposition과 연관 있는 반면 비정상 Tau와의 연관성은 오히려 보이지 않는 점은 잘 설명되지 않는다. 사실 GFAP과 Trem2가 증가하는 병리학적 근거 또한 아직 분명치 않기 때문에 이에 대한 연구가 더 필요하다.
부작용 감소
ARIAs는 Aβ 항체치료의 심각한 부작용이다. ARIA의 발생 기전은 완벽히 알려지지 않았지만, CAA와 강한 연관성을 보인다. 이는 항체치료로 parenchyma의 Aβ가 혈관벽으로 많이 이동하기 때문인데, 이후 면역세포가 혈관벽에 있는 Aβ와 작용하면서 혈관벽이 약해지고 출혈을 일으키게 된다.
CAA는 AD 환자 45%가량에서 경미하거나 위험한 수준으로 관찰되기 때문에, Aβ 면역치료는 증상이 있는 AD 환자의 거의 절반에게서 ARIAs를 유발할 수 있는 위험성이 있다. 따라서 CAA가 뇌 전반에 걸쳐 나타나기 전에 CAA 바이오마커의 양상을 토대로 면역치료를 받는다면 ARIAs 부작용을 피할 수 있을 것이다.